等待了一个多星期后，否定的意见一边倒，整个计划有可能再遭拒绝，这部分是由于哥伦布提出的要求而引起的。他呆在西班牙，浪费了多年时间，愤懑已极，便提出任命他为舰队司令、所发现土地的副总督、以及探险所得利润的十分之一归他的要求。
哥伦布认为这应该是最后一次了，他离开西班牙宫廷前往科尔多瓦，准备乘船赴法国。但是，站在他一边的强有力的声音出现了，女王金库保管官路易斯-圣坦格尔对她说，她正在抛弃一个开创伟大事业的机会，这个事业不但对西班牙，对整个教会同样利益巨大。他补充说，如果女王再拒绝帮助哥伦布，他将自己掏腰包资助这项计划。
女王听了，信心倍增，她派了一个信使快马加鞭地追赶哥伦布，召他回到宫廷。这回，几乎是难以置信，哥伦布听到，他所有要求都得到了满足，将要装备一支三艘船组成的舰队，从拉弗朗特拉的帕洛斯港出发。
哥伦布直奔帕洛斯，发现消息已经先于他到达了这里，可是愿意随他向西航行的人，却一个也招募不到。传说中，他要去的那个地方是世界的边缘，常年暗无天日。四个月后，才强征来一些水手，这三艘小船组成的舰队就要出发了。这支舰队包括旗舰圣玛丽亚号，排水量100吨，50名乘员，由哥伦布亲自指挥，还载着几名得到王室授权参加探险的军官。第二艘船品塔号，50吨，30名乘员，由马丁-品松和他的弟弟弗朗西斯科指挥。第三艘船尼娜号，是一艘单桅三角帆的帆船，40吨，24名乘员，由品松的另一个弟弟文森特指挥。正是这位文森特，在以后的年代里发现了巴西。
1492年8月3日，这3艘船起航了，它们完成了历史上最著名一次航行。舰队的第一个落脚点是加那利群岛，可是，在他们到达这座岛屿之前，品塔号的舵出了问题。8月9日船队在加那利群岛抛下锚碇，逗留了整整一个月，做些修理工作。这次，为了适宜在大西洋上航行，还需要把尼娜号的三角帆换成方形帆。
1492年9月9日，3艘船装满了淡水、食品和葡萄酒，调头向西，驶向无人知晓的海域。
航行一开始非常愉快，贸易风持续不断从背后吹来，只需稍稍、或者根本就不需要调整航向。水手们成天在甲板上闲逛，海阔天空，碧蓝一色，就像在渡假。还有，绕船飞翔的鸟儿也使他们感到，陆地就在附近。但接下来，水手们得知，他们在没有航海图、人所不知的海域里航行得越来越远，满脑瓜子的迷信开始发挥作用了，有人嘟嘟囔囔，开始不满和抱怨。
9月25日，日落之前，品塔号上的瞭望员激动地叫喊起来：陆地!陆地!这个迅速消息传遍了船队，大家都跪在甲板上唱起了颂歌，赞扬上帝把他们安全地带到了旅途的终点。船调过头，朝着远方的陆地驶去，水手们期待着天明。天刚亮，大家都走上甲板，热切地盯着前方。可是，那里并没有陆地。昨天人们所见到的只是地平线上的一片云彩，在落日余晖的照耀下，像是一块陆地，这是海上经常出现的情况。
由于发现罗盘不指北极星，而是指向了西方，引发的抱怨更多了。接着，风也停了，船队在海上漂流了好多天，驶进了一片漂浮海草的海面，这里的海草如此之厚，使得水手们很难操纵船的航向。此刻，圣玛丽亚号上的水手发动了公开叛变，他们气势汹汹地冲进尾舱，威逼哥伦布，要求调转船头，改变航向，返回西班牙。
情况十分危急，哥伦布向水手们保证，如果3天后还看不见陆地，就调头回家，安抚水手，使他们平静下来。他还指出，无论如何，在顶着东边吹来的贸易风、汹涌海水迎面而来的情况下，这些小船没有能力走上回家的路。
第二天，10月11日，风力加强，海浪涛涛，但是靠近陆地的迹象越来越多，大量以陆地为家的鸟类在头顶上盘旋、鸣叫，一段挂着浆果的树枝从船旁漂过，好像在证实陆地很近了。一根木棍被打捞上来，上面的刻痕显然出于人类之手。
日落时分，哥伦布把水手们召集到船尾，宣称陆地已经很近了，命令他们尤其要加强警戒，今天晚上不得四处闲逛。然后，他取出一件丝绸马甲，补充说，这是西班牙国王颁发给第一个陆地发现者的奖品。
这天晚上，没有一个人睡觉，哥伦布在他小小的尾舱里踱来踱去，眼睛总是盯着西面。大约10点钟，他认为自己看见了远远的前方有一星火光闪烁，好像海岸上有人拿着火把，但是，他手下的军官却不以为然，认为这只不过是幻觉罢了。
10月12日凌晨2点，在明亮的月光下，一声喊叫传遍了整个船队，陆地!陆地!这次确定无疑了，前面真是陆地。
船队驶向背风一面的海岸，哥伦布命令所有船只靠拢，放下风帆，顶风停泊，等候天明。随着晨雾散去，任何叛变念头的也都烟销云散了。水手们乞求宽恕，并唱起了赞美诗和感恩的颂歌。船很快向岸边靠拢，这时候，哥伦布已经准备好以卡斯提尔和阿拉贡王国的名义占有新世界了。
哥伦布他为登上的第一块陆地起了好几个响亮的名称，今天看来，无疑都是同一座岛屿。这个岛屿是巴哈马群岛中的一座，起初人们称它瓜纳哈尼岛，现在称之为圣萨尔瓦多岛或瓦特林岛(Watlings Island)，位于古巴的东边。这是一座珊瑚岛，大约13英里长，6英里宽，位置是北纬24度，西经74度30分。
小艇放到了水面，哥伦布穿上显示总督身份的猩红色制服，乘小艇登岸了。丛林下面一群群赤裸的土著人好奇地盯着这帮陌生人，他不管这些，俯下身亲吻了土地，然后竖立起一面西班牙国旗，品松兄弟也竖立起他们的标志。哥伦布把这座岛命名为圣萨尔瓦多之后，那些土著人才小心翼翼地走出丛林。